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  TitoloAgonisti selettivi dei recettori beta-e adrenergici (BAR3) e loro uso per nel trattamento del diabete insipido nefrogenico
  Sommario
Nelle persone che soffrono della malattia genetica rara "diabete insipido nefrogenico (NDI)", in particolare della forma X-linked (X-NDI) il gene per il recettore della vasopressina AVPR2 è mutato, quindi la proteina mutata non può trasdurre all'interno della cellula renale il segnale della presenza di vasopressina in circolo e aumentare la quantità del canale per l’acqua acquaporina 2 (AQP2) sulla membrana plasmatica. Ciò impedisce il riassorbimento di acqua nel dotto collettore dei reni (antidiuresi) e determina nel paziente una grave poliuria e disidratazione. E' stato però osservato che, nel tubulo renale murino, le cellule del tratto spesso ascendente (TAL) dell’ansa e del dotto collettore corticale (CCD) esprimono i recettori beta-adrenergici di tipo 3 (BAR3). Questi recettori agiscono con lo stesso meccanismo di trasduzione del segnale attivato dal recettore per la vasopressina AVPR2. Si è visto che, stimolando i recettori BAR3 in modelli murini di X-NDI, è possibile aggirare l'inattivazione del recettore AVPR2 e, totalmente o in parte, ripristinare un fenotipo normale. Pertanto, scopo della presente invenzione è l’utilizzo di molecole agonisti dei recettori BAR3 che siano utilizzate nel trattamento del diabete insipido nefrogenico X-legato (X-NDI), che consentano il ripristino di livelli normali di acquaporina 2 ( AQP2) sulla membrana luminale delle cellule principali del dotto collettore renale. L'uso di agonisti selettivi di BAR3, tra cui il composto il composto YM-178, già testato nell'uomo, può rappresentare la cura di tale condizione.
  Stato della tecnica
Allo stato attuale non esiste una cura per l'X-NDI. La sintomatologia associata è tenuta sotto controllo garantendo ai pazienti idratazione continua, fornendo loro una dieta iposodica e sottoponendoli a trattamento con diuretici a base di tiazide, da sola o in combinazione con inibitori della sintesi delle prostaglandine o diuretici risparmiatori di potassio, in modo da ridurre il volume prodotto di urine. I diuretici idroclorotiazide ed amiloride, utilizzati per il trattamento dell'X-NDI, diminuiscono la frazione di sodio riassorbito nel tubulo distale causando ipovolemia. Per compensare questa situazione, viene attivato il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) che, incrementando i livelli ematici di aldosterone, determina un maggior riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale. Poiché il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale è accompagnato da un trasporto isosmotico di acqua, questo incrementa la quantità complessiva di acqua riassorbita nel prossimale e, come conseguenza, riduce il volume di urine che arriva al nefrone distale. Il volume di urine prodotto da pazienti sotto terapia si dimezza. Purtroppo pero’, la somministrazione di tali molecole, pur migliorando la sintomatologia del paziente, mostra importanti effetti collaterali. La tiazide è in grado di ridurre la poliuria ma, al contempo, puo’ depletare i depositi di potassio dell'organismo. La perdita di potassio è una condizione di per sè assai pericolosa per l’ organismo e deve essere tenuta costantemente sotto controllo mediante integrazione di potassio o terapia a base di amiloride. Tra gli inibitori della sintesi delle prostaglandine, l'indometacina è uno dei piu' utilizzati nel trattamento dell'NDI. E' un farmaco antinfiammatorio non steroideo che però può causare emicrania, capogiro e aumenta il rischio di disordini gastrointestinali. Somministrata nel primo anno di vita puo' incrementare il rischio di malattia renale. Inoltre nell'NDI di tipo X-linked, l'indometacina e la tiazide determinano riduzione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) determinando un incremento del rischio di nefropatia. L’uso di inibitori aspecifici delle ciclossigenasi per la terapia dell’NDI può comportare effetti collaterali significativi sulla funzionalità cardiaca.Nei pazienti sottoposti alla terapia appena descritta il volume di urine è sensibilmente ridotto ma non scende comunque al di sotto dei 4-12 litri/die.
  Invenzione
Nel rene il processo di concentrazione delle urine, dal quale dipende strettamente l’equilibrio idrosalino dell’intero organismo, si realizza nel tubulo renale grazie ad un concertato meccanismo di riassorbimento di soluti ed acqua dal lume del tubulo verso il sangue . Questo permette ai 180 litri di pro-urine formate ogni giorno nell’uomo, di essere riassorbiti determinando l’escrezione di circa due litri di urine contenenti molecole di scarto. La regolazione di questo processo di riassorbimento è affidata all’ormone antidiuretico vasopressina (AVP) che regola l’attività e l’abbondanza di trasportatori ionici (simporto NKCC2) nel tratto spesso ascendente dell’ansa renale (TAL), e di canali per l’acqua (aquaporine, AQP2-3) nel dotto collettore (CD) renale. L’AVP lega il suo recettore (AVPR2) localizzato sulla superficie delle cellule di questi tratti e innesca una segnalazione intracellulare, mediata dal secondo messaggero cAMP, che aumenta l’espressione e l’attività di NKCC2, AQP2 ed AQP3. Nei soggetti in cui mutazioni del recettore ne impediscono il funzionamento, il riassorbimento di sali ed acqua è compromesso. Ne deriva che i pazienti producono enormi quantità di urine a basso peso specifico e sono costantemente minacciati da disidratazione ed ipernatremia. I sintomi appena descritti definiscono una patologia rara ed ancora orfana di un trattamento farmacologico risolutivo e mirato, nota come diabete insipido nefrogenico legato alla X (X-NDI). La nostra scoperta è che le cellule di TAL e CD di topo esprimono recettori beta adrenergici di tipo 3 (BAR3). L’osservazione è completamente originale e mai descritta in precedenza. Questi recettori funzionano con lo stesso meccanismo di trasduzione intracellulare del segnale attivato dal recettore per la vasopressina AVPR2. L’idea, corroborata da solide evidenze sperimentali e alla base della invenzione, è che stimolando i recettori BAR3 anche in soggetti con X-NDI si possa aggirare la inattivazione del recettore AVPR2 e ripristinare, totalmente o in parte, un fenotipo normale. L’agonista selettivo dei BAR3 nel topo è la molecola BRL37344 , disponibile commercialmente a scopi di ricerca scientifica. Il corrispettivo selettivo per l’uomo è l’YM-178 (nome commerciale Mirabegron), già disponibile sul mercato ed impiegato in campo clinico per la cura della vescica iperattiva.
  TitolaritàUniversità degli Studi di Bari; Università degli Studi della Basilicata; Università degli Studi di Pisa.
  Proprietà industrialeBrevetto in Europa n. 15790263.6; Brevetto in USA n. 10,149,837.
  E-mail di contattoarea.trasferimentotecnologico@uniba.it
  TagsDiabete, X-NDI, rene, agonisti recettori beta adrenergici
  Vantaggi
1) L'innovatività di questo nuovo approccio terapeutico per il Diabete Insipido Nefrogenico stà nella possibilità di ripristinare normali livelli di AQP2 sulla membrana luminale delle cellule principali di dotto collettore renale mediante la somministrazione ai pazienti agonisti dei recettori BAR3 (YM-178/Mirabegron).Una volta espressa sulla membrana plasmatica, l'AQP2 determinerà riassorbimento di acqua correggendo la poliuria che affligge i pazienti affetti da NDI.  2) Inoltre la presenza di BAR3 nel TAL lascia supporre che la sua stimolazione incrementerebbe il riassorbimento di soluti innalzando la osmolarità della midollare renale che è la forza traente per il riassorbimento d’acqua. 3) Un altro vantaggio dell'approccio terapeutico basato sulla stimolazione dei BAR3 sta nel fatto di stimolare un recettore normalmente presente sulla superficie delle stesse cellule che esprimono l’AVPR2. Data la limitata distribuzione dei BAR3 in altri tessuti ed organi, sono prevedibili modesti effetti sistemici a seguito di tale trattamento farmacologico. In questa prospettiva gli agonisti BAR3 (BRL37344 selettivo per il topo, YM-178 specifico per l’uomo e molecole derivanti da futuri sviluppi) sembrerebbero i migliori candidati in grado di raggiungere due obiettivi: 1) determinare la remissione del fenotipo X-NDI e 2) mostrare effetti collaterali blandi e transitori. Le evidenze ex vivo ed in vivo nei modelli animali indicano chiaramente che BRL37344 è in grado di aumentare i livelli apicali di AQP2 con un effetto paragonabile a quello prodotto dalla vasopressina.
  Applicazioni
1) Individuazione di una terapia risolutiva (cura) per il Diabete Insipido Nefrogenico X-linked. 2) Ampliamento del mercato degli agonisti selettivi dei recettori BAR3 (YM-178-Mirabegron).
  Stadio di sviluppo
Al momento attuale l'invenzione è allo stadio di sperimentazione nel modello animale, che deve essere ampliata e, attraverso consolidate collaborazioni cliniche sono già state poste le basi per la sperimentazione nell'uomo. In particolare è necessaria la sperimentazione nell’uomo dell’effetto del YM-178 (Mirabegron) sul riassorbimento idrico renale e sul processo di concentrazione delle urine. Time to market previsto Per quanto riguarda la sperimentazione pre-clinica il tempo previsto per concludere l’analisi di modelli animali è di circa 10-12 mesi. Per quanto riguarda la sperimentazione clinica del composto attivo sui BAR3 nell’uomo (YM-178-Mirabegron), la Fase I non si rende necessaria dato il Mirabegron è un farmaco già approvato (2012) dall’EMA e dalla FDA per l'uso sull'uomo. Si conoscono quindi la farmacodinamica, la farmacocinetica, la biodisponibilità, i dosaggi idonei e gli effetti collaterali. Mirabegron trova indicazione nella gestione della vescica iperattiva , per il sollievo dei sintomi associati alla minzione: incontinenza urinaria da urgenza, urgenza minzionale, aumentata frequenza delle minzioni. Si renderanno necessari studi di fase II e III per determinare l'efficacia della terapia nell’X-NDI e per paragonare gli effetti di questo al trattamento palliativo comunemente utilizzato. Queste fasi dovrebbero prendere dai 2 ai 3 anni.
  Immagine n° 1
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  Immagine n° 3

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