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  TitoloNovità per la leucemia linfatica acuta
  Sommario
Le asparaginasi sono utilizzate come farmaci di prima linea per il trattamento pediatrico della leucemia linfoblastica acuta (LLA). Essi sono caratterizzati però da un'elevata instabilità in vivo, una breve emivita e l'esigenza di diverse somministrazioni. E’ stata brevettata una nuova variante del farmaco derivato da E. coli, chiamata N24S, che affronta questi problemi, proponendosi come trattamento alternativo per affrontare le sfide del trattamento della LLA.
  Stato della tecnica
Come farmaco anticancro, l'asparaginasi agisce rimuovendo dal sangue i due aminoacidi asparagina e glutammina causando uno stress metabolico alle cellule tumorali e portando infine alla morte cellulare e alla scomparsa del tumore. Le asparaginasi di tipo II di E. coli e Erwinia chrysanthemi sono quelle attualmente utilizzate in clinica. Il primo è il farmaco di prima linea utilizzato in tutto il mondo, nella sua forma nativa o coniugata con il polietilene glicole (Kidrolase e Oncaspar), per il trattamento della LLA. La sensibilità o la resistenza in vitro delle cellule dei pazienti all’enzima è in grado di prevedere la cura o la ricaduta. Infatti, l’asparaginasi colpisce le cellule leucemiche sfruttando un target diverso e unico rispetto ad altre terapie citotossiche, esercitando con esse un effetto sinergico. L'asparaginasi è stata per anni oggetto di studi finalizzati al miglioramento della sua efficacia, soprattutto nell'adulto, e alla riduzione degli effetti collaterali associati con la terapia. Uno degli approcci più recenti in tal senso è stata l'introduzione di un nuovo meccanismo di drug delivery nel quale i globuli rossi derivati dal paziente vengono utilizzati come sistema di trasporto dell'asparaginasi in una tecnologia chiamata GRASPA. Questi nuovi metodi sono molto promettenti, ma il loro costo elevato, la necessità di un tempo significativo per l'allestimento e la necessità di attrezzature e strutture specializzate li rendono adatti solo a ospedali specializzati, a tipi specifici di leucemia e a casi in cui il trattamento può essere posticipato almeno per qualche tempo.
  Invenzione
La variante di asparaginasi N24S brevettata ha caratteristiche migliorative rispetto a quelle del farmaco in uso in clinica sia in termini di una più lunga emi-vita in circolo che di una ridotta sensibilità a specifici enzimi (proteasi) che sono sovra-espressi dalle cellule tumorali e che contribuiscono ad eliminare il farmaco rapidamente riducendone drammaticamente l'effetto farmacologico. Ciò la rende un’interessante alternativa per ridurre il numero di somministrazioni, garantire una terapia più sicura ed efficace e far fronte alle altre problematiche correlate al trattamento della LLA. Il fatto che la molecola porti una sola mutazione puntiforme rispetto a quella naturale, mantenendo inalterata l’attività citotossica e, anzi, presentando ulteriori aspetti utili, rappresenta un grande vantaggio che riduce drasticamente sia i tempi, che i costi dell'introduzione in clinica del farmaco considerato un "biobetter" della molecola attualmente in uso.
  TitolaritàUniversità degli Studi di Pavia
  Proprietà industrialeDomanda internazionale di brevetto n. PCT/IB2018/057259
  E-mail di contattoterzamissione@unipv.it
  Tagsleucemia linfatica recidivante, mutante l-asparaginasi, stabilità a lungo termine, stabilità termica, eccellente resistenza alle proteasi
  Vantaggi
Attività citotossica invariata: l'asparaginasi N24S funziona come la molecola attualmente in uso. Stabilità a lungo termine: l'asparaginasi N24S mantiene la sua azione farmacologica più a lungo della molecola attualmente in uso. Parametri termici migliorati: l'asparaginasi N24S è più resistente al trattamento termico rispetto alla molecola attualmente in uso. Eccellente resistenza alle proteasi derivate dalle cellule leucemiche: al contrario della molecola attualmente in uso, l'asparaginasi N24S non è sensibile all'inattivazione da parte di fattori rilasciati dalle cellule tumorali. Assenza di modificazioni chimiche: l'asparaginasi N24S presenta caratteristiche migliorative intrinseche che non necessitano di ulteriori modificazioni molecolari, come per esempio il processo di PEGilazione che può portare al manifestarsi di ulteriori effetti collaterali. Linea di produzione consolidata: l'asparaginasi N24S può essere prodotta e testata per uso clinico come l'enzima attualmente in uso, pertanto non saranno necessari processi di ottimizzazione della linea di produzione per la sua introduzione in clinica. Formulazione farmacologica accessibile a tutte le strutture ospedaliere: non saranno necessarie infrastrutture dedicate e specializzare per la produzione e somministrazione del farmaco.
  Applicazioni
Trattamento di prima linea di pazienti pediatrici e adulti con leucemia linfatica acuta. Trattamento di pazienti resistenti alla terapia con asparaginasi classica. Trattamento di pazienti in recidiva. Trattamento sperimentale di pazienti con tumori solidi.
  Stadio di sviluppo
La produzione della molecola è ampiamento consolidata e sono stati effettuati estesi test in vitro che ne hanno confermato l’efficacia. E’ in corso un progetto di ricerca finanziato dalla Fondazione U4I per effettuare test preclinici in condizioni non GLP. Il TRL attuale è quindi di 4-5.
  Immagine n° 1
  Immagine n° 2
  Immagine n° 3

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