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  TitoloSequenza per la regolazione del gene del FVIII in terapia genica
  Sommario
L’invenzione riguarda sequenze nucleotidiche derivanti dal promotore Stabilina-2. Queste sequenze possono essere usate come promotori in grado di guidare ed indurre l'espressione di un gene, definito terapeutico, specificamente nelle cellule endoteliali del fegato. Il trattamento di malattie genetiche, come l’emofilia A, attraverso terapie geniche o cellulari è la frontiera di applicazione di queste sequenze.
  Stato della tecnica
Emofilia A è una malattia genetica legata al deficit o alla ridotta attività del fattore VIII della coagulazione. Lo sviluppo e la disponibilità di “prodotti sanguinei” e ricombinanti di FVIII hanno migliorato la vita dei pazienti, ma l’alto costo, il breve tempo di emivita di FVIII nel circuito ematico e lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti ne riduce l’applicazione. Quindi la terapia genica è stata considerata come alternativa, e si è dimostrata più promettente per l’emofilia B, a causa dello sviluppo di anticorpi anti-FVIII. Al momento è richiesta una strategia genica alternativa.
  Invenzione
L’invenzione riguarda lo sviluppo di sequenze nucleotidiche derivanti dal promotore della Stabilina-2, che si sono dimostrate efficaci per il trattamento, mediante terapia genica, dell’emofilia A. Queste sequenze sono in grado di indurre l’espressione endoteliale specifica di geni terapeutici, come FVIII e/o varianti/frammenti, quando l’espressione del suddetto gene è regolata dalla suddetta sequenza. Inoltre queste sequenze sono sfruttabili ed utilizzabili per guidare l'espressione endoteliale specifica di qualsiasi gene endoteliale-specifico, come endothelin 1,2 e 3 o VEGF-A. Nel dettaglio, quando le sequenze sono sfruttate per guidare l’espressione di FVIII e/o varianti o proteine della cascata di coagulazione, risultano in grado di risolvere una condizione patologica come l’emofilia A. L’uso del promotore di Stab2 restringe il bersaglio alle sole cellule che esprimono il transgene di interesse, quelle sinusoidali endoteliali, un sottotipo di cellule endoteliali. Ciò ha inoltre condotto all’eradicazione della risposta immunitaria, eliminando gli effetti collaterali della terapia genica, specialmente quando il transgene è realmente immunogenico, come FVIII. Gli esperimenti condotti in laboratorio su topi emofilici hanno condotto a livelli terapeutici e costanti di FVIII (10-11%) fino a sei mesi dopo iniezione di un vettore lentivirale esprimente il FVIII sotto il controllo trascrizionale del promotore Stab-2, senza sviluppo di anticorpi anti-FVIII o inibitori. Inoltre Stab-2 mostra performance superiori rispetto al promotore per FVIII precedentemente brevettato. Tutti questi vantaggi, compreso il basso costo e il lungo tempo di emivita della proteina espressa aprono nuovi scenari nella terapia genica dell’emofilia A.
  TitolaritàUniversità del Piemonte Orientale
  Proprietà industrialeWO/2019/021238
  E-mail di contattoantonia.follenzi@uniupo.it
  Tagstrattamento malattie genetiche, emofilia, terapia genica
  Vantaggi
Stab2 selettivo per le cellule sinusoidali endoteliali del fegato Alta e duratura espressione del FVIII e/o varianti del suddetto, limitata alle cellule endoteliali No risposta immunitaria verso la proteina espressa
  Applicazioni
terapia genica dell’emofilia A  espressione di proteine ricombinanti in specifici bersagli cellulari per terapie cellulari e geniche del fegato e milza
  Stadio di sviluppo
Iniziale identificazione e caratterizzazione della sequenza genica Studi in silico, in vitro e in vivo (su topi emofilici)
  Immagine n° 1
  Immagine n° 2
  Immagine n° 3

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