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  TitoloTerapia per malattie neurodegenerative
  Sommario
La presente invenzione si riferisce ad una terapia mediata da “RNA interference” o interferenza da RNA per la leucodistrofia autosomica dominante dell’età adulta (ADLD), una malattia neurodegenerativa ad andamento progressivo lento causata da un’eccessiva produzione della proteina lamina B1 (LMNB1), dovuta a duplicazioni del gene o ad un’alterazione delle regioni di regolazione della lamina B1.
  Stato della tecnica
Diversi siRNA sono stati brevettati come terapia per malattie genetiche Mendeliane. Una ricerca effettuata sulla banca dati Espacenet utilizzando come chiavi le parole ASP-siRNA, siRNA, Lamin B1, LMNB1, Leukodystrophy, non ha prodotto alcun risultato che mostrasse sovrapposizioni con la presente tecnologia: si tratta dell’unico brevetto basato su sequenze di siRNA o di siRNA allele-specifici contro il gene LMNB1 come cura per la Leucodistrofia Autosomica Dominante dell’Adulto. Il silenziamento allele specifico mediato da siRNA è già stato impiegato con successo in malattie causate da mutazioni autosomiche dominanti (es. Fibrodisplasia Ossificante Progressiva-FOP) o in malattie da espansione di triplette (es. malattia di Huntington) sfruttando un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) in eterozigosi nei pazienti per discriminare l’allele espanso da quello wild-type. Le sequenze dei siRNA impiegate sono gene e allele-specifiche, e non sono in grado di riconoscere altri target. I siRNA oggetto di questa tecnologia sono invece specifici per uno dei due alleli del gene LMNB1.
  Invenzione
La leucodistrofia autosomica dominante dell’adulto, o ADLD, è una patologia genetica neurodegenerativa, fatale e senza cura. La causa genetica è la presenza di tre copie, anziché le due fisiologiche, del gene che contiene le istruzioni per produrre la proteina lamina B1 (LMNB1), che si accumula nelle cellule e provoca una demielinizzazione simmetrica del sistema nervoso centrale, con conseguente disautonomia e disturbi motori. Tutti i meccanismi patogenetici ad oggi ipotizzati per l’ADLD sono conseguenti all’aumentata trascrizione e traduzione del gene LMNB1. Per questo motivo, un sistema in grado di modulare l’espressione del gene LMNB1 riportandola a livelli fisiologici rappresenta una promettente strategia terapeutica. Gli inventori della presente tecnologia hanno quindi identificato tre molecole ad RNA (siRNA) in grado di spegnere selettivamente uno dei tre alleli del gene (siRNA allele-specifici), sfruttando un polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) frequente nella popolazione caucasica, e quindi in eterozigosi nella maggior parte dei pazienti ADLD. Poiché i 3 alleli LMNB1 presenti nei pazienti ADLD sono egualmente espressi, spegnendo l’allele non duplicato si ripristina la condizione fisiologica di espressione di lamina B1, evitando quindi l’accumulo della proteina e la conseguente malattia. Le molecole oggetto del brevetto rappresentano il primo approccio terapeutico per l’ADLD. Inoltre, tali molecole sono una proof of concept dell’efficacia di questa strategia in tutte le malattie causate da duplicazione di gene. I risultati ottenuti dagli studi su questa tecnologia hanno per questo motivo un elevato valore traslazionale e rappresentano un passo avanti verso la cura di una malattia genetica rara e orfana
  TitolaritàUniversità degli Studi di Torino
  Proprietà industrialeDomanda brevetto italiano n. 102017000121288; Domanda brevetto europeo n. 18201973.7
  E-mail di contattoufficio.brevetti@unito.it
  TagsADLD, overespressione di Lamina B1, silenziamento allele-specifico, siRNA, oligonucleotide antisenso
  Vantaggi
• L'inibizione di uno specifico allele permette di evitare un potenzialmente dannoso eccessivo silenziamento del gene target • Elevata specificità • Effetti off-target sono improbabili
  Applicazioni
a) Prima opzione terapeutica per l'ADLD; b) potenziali effetti terapeutici in tutti i tumori/malattie caratterizzate da un aumento dei livelli di espressione del gene Lamina B1; c) proof of concept dell'utilità del silenziamento allele-specifico con terapia per malattie da duplicazione di gene
  Stadio di sviluppo
Validazione in vitro su linee cellulari fibroblastiche di pazienti e su linee cellulari neuronali derivate da paziente (neuroni e astrociti)
  Immagine n° 1
  Immagine n° 2
  Immagine n° 3

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